1/30日我們前往拜訪藥華醫藥全球總部，準備訪談科學長林俐伶博士。這位左右藥華未來新藥研發方向的掌舵者留著俐落的短髮，會議時間還沒開始，就已經在辦公室等待我們到來。林博士曾經在輝瑞以及賽諾菲進行新藥開發超過25年，擔任領導職務，有多年小分子化合物和大分子蛋白質藥研發經驗，尤其是在免疫學、免疫腫瘤學錘鍊精深。
以下就是我們的訪談內容:
Q:您怎麼看生物藥的未來?因為有些人會覺得生物藥就是藥品市場的未來，但是有些人覺得小分子化合物仍然佔據大多數的藥品的品項，當然藥華從BESREMi開始一路都是大分子生物藥，您是怎麼看生物藥的未來?
林: 生物藥通常都是所謂的標靶或靶向治療，而小分子化學藥因為作用範圍廣，比較會擔心有脫靶(off-target)的現象，毒性比較不可預測。生物藥針對標定的靶點具有高選擇性，所以過去幾年來變得很受歡迎。加上生物藥的開發有一個很清楚的規則可以依循，不管是抗體或者是細胞激素，都很清楚。當然小分子化合物也有，但是小分子藥有非常多不同種類的結構，會更複雜一點。舉例來說，抗體的主要架構都是類似的。但是最近這幾年的發展，抗體已經發展出各種不同的雙特異性甚至三特異性的抗體，同一個結構可以瞄準不同的靶點，而且也在臨床上成功，例如FDA有核准的雙特異性T細胞銜接抗體。其他也有很多還沒有被通過但很新的治療型式(modality)，不管要做比較一般設計的抗體，或者是透過給定標靶抗原和其他抗體鍊進行條件式抗體設計，現在有很多很多不同的抗體出現。所以生物藥有很多很令人感到興奮的、全新的形式出現。科學家可以規劃單一目標、多重目標，甚至拉動細胞去攻擊癌細胞。藥華目前還沒有做T細胞銜接抗體，但是這是我們正在研究的其中一個方向。我們可能會先遵循已經成功的案例，但還是很期待能夠設計出創新的抗體。抗體藥物複合體(ADC)就不一樣，ADC不需要免疫細胞的配合，自己就可以帶著小分子化合物進行作用。
最近幾年化學藥的趨勢有回來一些，有很多有意思的治療形式，例如降解劑(degrader)。以前傳統的小分子化合物很多是抑制劑，與蛋白質的活性部位結合之後讓蛋白質失去活性，但是蛋白質還是在那裡，只是被抑制住本來的作用。如果活性部位構型不適當，小分子化合物就不能發揮作用。降解劑厲害的地方就是，可以不需要與活性部位結合，就可以導致蛋白質整個降解掉，消失掉了，在藥物動力學的概念上都不一樣。直到蛋白質再次被生成，才是另一個循環的開始。所以經由這些治療形式，以前覺得無法或困難被藥物鎖定的靶點的現在變成有藥可醫。小分子化合物甚至還可以RNA為目標進行治療。以前的小分子化合物都是抑制住蛋白質，連抗體都是抑制住蛋白質，但是現在小分子化合物可以往上游把信使核糖核酸抑制住，這個又把小分子的領域拓展得更廣了。抗體有他的限制，只能以細胞膜外的蛋白質為標靶，不論是膜蛋白或者是細胞分泌出來的蛋白，但是細胞裡面的很難企及。那麼有一些蛋白質就在細胞裡面，例如一些細胞激酶，但是這些小分子化合物可以進到細胞內部(也可以在外部)去鎖定這些蛋白質。當然細胞內的蛋白質，有些也可以在細胞表面以胜肽-主要組織相容性複合物(MHC)的形式表現，然後T細胞辨認出這個胜肽-MHC複合體，就可以毒殺癌細胞。這個領域還很新，仍然在蓬勃發展中。就像藥華正在發展的TCRT，就可以以細胞內蛋白為標靶進行作用，但是這是比較少數的，因為不是每一個胞內蛋白都可以在細胞表面表現出來。
Q:蛋白質藥有很多不同的治療形式，像是單一目標抗體或是雙特異性甚至三特異性抗體、抗體—藥物複合物，甚至有細胞治療，然後現在又有基因療法等，您是怎麼看待這些不同的療法?未來可能哪一個可能是最有潛力的?或者是您覺得現在的研究領域裡面，哪一個可能應用比較廣、市場比較大，或是能解決人類比較多的問題?
林:這就是不同的範疇的問題，當然mRNA的技術，或者是基因治療的威力非常強大，確實能治癒疾病，尤其是在罕見疾病。但是現在還有一些重要的問題不能解決。所以不管發展什麼療法，都要有一個簡單的，明確的發展路徑。至於哪一種治療方式更重要，就要看疾病領域。像癌症的話，因為是一種對病患相當絕望的疾病，所以在實際運用上對於副作用的容忍度會比較高，所以可以比較有積極性的方式來治療，例如ADC。因為ADC所複合的藥物非常毒，這一種治療方式在慢性病、免疫疾病方面，現在還沒有被批准的藥。即使有公司在開發，也是開發比較溫和的，屬於免疫調節功能的分子，而不是具細胞毒性的分子。所以不同的治療型式還是有各別適合的應用領域。
比較新的治療型式，很多時候都先用在癌症。像T細胞療法，或者是CAR-T。當發現有用，或確定有用的時候，就可以拓展到其他的治療領域。舉例來說，CAR-T可能是針對血癌最有效的療法之一，總反應率都好高。雖然很貴，還要用自體的T細胞進行改造，但是在癌症上展現非常好的效果，現在開始變成免疫疾病上的熱門研究項目。科學家發現，可以用CAR-T的方式瞄準B細胞，並且把B細胞殺掉，對系統性紅斑狼瘡(lupus)非常有效。很多大藥廠就開始把腦筋動到其他的免疫疾病。
Q:您覺得臺灣的公司，包括藥華，要發展這些不同治療型式的生物藥會遇到的挑戰或是機會是什麼?
林:第一個挑戰就是技術上，怎麼樣能夠達到甚至超越世界水準。但是我覺得臺灣人很棒的一點就是蠻聰明、也很苦幹、很願意做。第二點就是專注。只要能夠專注在有興趣的事情上的話，就更有機會。在美國，專注一個技術或是專注一個疾病領域就能成立一家公司，是很常見的事。臺灣可能有各方面的吸引力，比較不容易聚焦。然而專注才能好好的發展一個技術，賦予對的人，提供資源來開發，盡量促成這個事情的發生，這一點我覺得可以跟大家分享。
Q:由於免疫檢查點抑制劑取得的巨大成功，現在市場上有極多的模仿者。您是怎麼看免疫腫瘤領域?要如何避免公司成為眾多模仿者之一，並且能做出區隔?
林:我覺得像對PD-1、CTLA-4抑制劑有反應的病患最多大約在30%。所以簡單的事實就是大多數的病人對PD-1抗體都是沒有反應的。這個未被滿足的醫療需求在免疫腫瘤領域還是非常巨大。在這方面我們的方法就是去研究其他的靶點，進入臨床試驗之前就要有各種證據去確認這個靶點是殺死腫瘤的關鍵。像PD-1，CTLA-4，這兩個靶點，現在甚至TIGIT，都是表現在T-cell，激活T細胞，治療疾病的機轉都是一樣的。藥華的其中一個研究方向，在癌症所處的微環境，在這個微環境中數量最多的是巨噬細胞、髓細胞，而不是T細胞。但是很可惜，這些髓細胞都會壓抑免疫反應，也是腫瘤能安心長大的原因之一，扮演比較不好的角色。巨噬細胞本來的作用就是識別、吞噬、清除外來異物，如果發現癌細胞也會把癌細胞吃掉。但後來人們發現巨噬細胞表面會表現一些檢查點，而癌細胞會拿出一個通行證來跟這檢查點結合，騙過巨噬細胞。我們現在就是瞄準這些巨噬細胞，讓他們變得很活躍，而且不會被癌細胞壓抑下來。在這方面我們跟傳統研發很不一樣，運用多體學(融合基因體學、蛋白體學等)技術，配合AI分析試驗數據，找出跟癌症發展有關的標的。因為選擇靶點是最重要的，一開始選擇錯誤的方向，你做出再好的產品都沒有用。這是我們很專注的其中一個方向。
Q:全世界一定有很多不同的藥廠，或是科學家，他們也在汲汲營營的找到對的標靶，等於是大家在賽跑，是割喉戰，其間的競爭，林博士能不能跟我們談一下?
林:嗯，譬如說去一些全球性的大型醫學會議，大家都會丟出很多臨床數據，有些會支持你的想法，有些不那麼支持，那種緊張感就會激勵我更加努力的去思考未來的策略，怎麼樣鎖定一個好的靶點。另外就是辨認對我們最有利的技術也很重要。速度當然是關鍵。我覺得我們贏在有經驗豐富的團隊跟技術，能夠很快地找到一些有意思的新靶點，很快的進入試驗，推進到IND推進到臨床。另外一點就是，現在在癌症領域，聯合用藥非常重要，大家都想要跟抗PD-1抗體聯用。所以要怎麼做一個好的聯合用藥產品，或者是把分子設計成多特異性來產生更好的親和性或能力，做出差異。
Q:您現在主持藥華創新研發中心(PIRC)，把時間拉長來看，除了明星商品BESREMi以及它的第二個、第三個適應症以外，您想要幫藥華鋪陳出一個什麼樣的10年研發計畫?
林:藥華就是專注於免疫學、免疫腫瘤學中的同類最佳療法或者最新療法的公司。未來十年我們的願景、任務和終點很清楚：幫病人開發出革命性的療法，開發出市場首見的新藥。免疫學、免疫腫瘤學相關的藥物，我們最早被FDA核准上市的就是干擾素，細胞激素、抗體藥、檢查點抑制劑，甚至現在非常熱門的T細胞療法等等，也全部都屬於這一個範疇。
BESREMi是我們現在的明星產品，未來好多年都還持續會是。因為我覺得alpha干擾素已經證明可以用在很多不同的適應症，我們現在把BESREMi先跟PD-1抗體試著結合，現在正在臨床試驗中。同時我們也跟台灣的學術單位合作，試著把BESREMi跟其他的檢查點抑制劑作聯合用藥，所以對BESREMi的開發會持續下去。再來是聚乙二醇高分子包覆技術(Pegylation)有潛力用在很多其他的細胞激素產品上。當然不是每個細胞激素都適用，所以我們也鎖定幾個細胞激素，有信心在未來發展成同類最佳療法的產品。例如我們正在開發新一代的IL-2，對自體免疫疾病有很大的潛力。目前在細胞試驗上看出療效比競品好，選擇性也比競品好。如果選擇性不好的話，就會造成藥物脫靶，會有血管炎、血管滲漏等等副作用。我們也在開發新一代的GCSF，並且希望今年三月在台灣申請IND。動物實驗上看得出來比現有競爭者更長的療效，藥物動力學及藥效動力學表現更好。有些慢性免疫疾病的，例如異位性皮膚炎，類風濕性關節炎，靶點和腫瘤都一樣的，但要調控的方向不一樣，可以發展不一樣的方向。其他例如檢查點抑制劑，我們現在也在開發中。
Q:您能談談PIRC嗎?您都是從哪裡去把PIRC的員工找來?PIRC是一個什麼樣子的組織?
林:簡單來說，我們PIRC的同仁就是「藥物獵人」，非常饑渴的藥物獵人。我們的終極目標就是成功的開發新藥。我們兼俱了學術與商業兩個面向，都是在做很前沿的、藥物發現(discovery)的事情，有創新精神。我覺得發展出好的前沿技術最值得投資，帶來的回報可能也是最大。一個藥物的成功，需要經歷漫長的過程，沒有前段就沒有後段，而PIRC比較重視前端的開發，找靶點、然後開始把抗體做出來、甚至多特異性抗體，這些PIRC都是很厲害的。我來藥華已經一年半，發現台灣公司後段研發很強，但是前端做藥物發現的人比較少，有侷限性。PIRC現在有四大組，第一組就是免疫學和藥理學；第二組是生物平台，專門做蛋白質工程、抗體工程、酵母菌呈現平台；第三組是轉譯醫學，這一組現在最大的任務就是延伸BESREMi的臨床前和臨床研究，來加強和落實對BESREMi的臨床潛力，甚至超越現在正在研發並取得成果的骨髓增生性腫瘤(MPN)，延伸至實體腫瘤和其他疾病。當然還有我們後繼產品的生物標記開發等工作；第四組呢，就是資料科學/生物資訊學，負責我們在藥物研發過程中的AI、機械學習方法的開發與應用。員工都很優秀，我非常幸運能找到這些員工，都是十五年以上的經驗，體力、經驗跟學識都在巔峰。今年會拓展到25名員工，加上台灣的研發團隊，總共會有一個百人的研發團隊進行藥華的新藥開發。
Q:聽起來藥華已經走向台灣公司鮮少涉足的藥物發明領域，已經要變成一個整合性的，真正的創新型生物科技公司。除此之外，您還有看到藥華跟其他的臺灣公司不同嗎?
林:很重要的一點:藥華對創新、對新藥開發的承諾。創新藥沒有前端怎麼會有後端?所以必須要具備核心能力。上面所講的承諾的具體例證就是成立PIRC。另外一個不一樣的，也很顯而易見的就是，藥華從頭到尾把整個新藥開發的整段路走過來了。從開發自有新技術，到IND、臨床驗證，再到FDA審批、取證。這個經驗是非常難得的，所以我們在臺灣的團隊，對申請IND非常的熟悉，什麼時候該做什麼事，需要多少費用都非常的瞭解，這個能力、配置都俱備。而且都是非常的富有經驗、非常有生產力的員工。在台灣，能展現整個流程並且取得成功的藥廠並不多見，這種好的經驗很重要的。
Q:您覺得一個新藥開發公司，或者一個生技新藥公司，要擁有一個強大的競爭力最重要的因素是什麼?藥華是不是已經具備這樣的因素?
林:我覺得有幾點都是同樣重要的。第一就是科學，科學永遠都是致勝關鍵。要清楚的掌握極強的科學背景知識，永遠走在科技的前沿。從剛開始如何選對靶點，對疾病瞭解多少，有沒有核心能力，有沒有配套的設施，有沒有繼續發展下去的藍圖。如果沒有選對方向有好的開始，寧可不做。第二就是有好的領導者，如果有很強而有力的領導者，就能夠把船開往正確的方向，這也是非常重要的。第三點就是企業文化，有一個讓員工樂於工作的環境，大家很想要相處在一起，是很重要的因素。員工樂於工作，公司就會成功。
當然世界上沒有完美的公司，藥華正在努力朝這個方向走，不論是在科學、技術、領導或是企業文化，我們都是朝這個標竿邁進，力求完美。
若您想要安排與藥華醫藥科學長林俐伶博士的會議，請聯繫 yvonnehuang@qtumic.com。
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