别先入为主的觉得只有生化博士有能力经营一家生技公司，否则你绝对会后悔。合一生技创办人路孔明先生，就是一个超乎想像的例外。他向外界证明了，强大的领导力、专注的执行力以及辨识出高回报、低风险机会的能力才是王道，能胜过只有技术能力的人。
路孔明先生大学主修经济学，担任过记者及从事进出口贸易，后来于2000年成立中天生技发展保健食品，同时也开始切入新药开发领域，成为台湾生技产业中募资能力最强的领导者之一。 2020年4月，路孔明领导的旗下企业合一生技完成了台湾生物科技史上最大的授权案– 将开发中的异位性皮肤炎及过敏性气喘抗体新药: FB825，以美金5.3亿元授权给国际皮肤科专科药厂LEO Pharma。 2021年1月，在超过20年没有任何新药上市，全球市场超过300亿美金的糖尿病足市场再下一城，速必一®取得台湾药证，并且在美国启动第二个三期临床试验，宣示在2025年之前完成全球主要市场的取证与销售。合一如今市值26亿美金，是台湾最大的生物科技公司。
究竟，一个非生技出身的经营者，如何在需要高强度科学背景的产业里面能够取得领导地位? 他对合一未来的发展又有什么样的期许呢?
唯有科学，才能增加商品的价值
我和宽量国际创办人暨执行长李鸿基先生，透过视讯会议与路孔明董事长对谈。路董精神奕奕，说话的声音非常爽朗: 「记得在25年前，我开始发展进出口贸易和健康食品事业。那时我看到日本花王(4452 JP)，研发出全球第一个可以降血脂的油。我去日本做市场考察，发现了这种油。那每天吃饭，用这个油炒菜，就可以降血脂。不是一个胶囊、不是一个锭剂，也不是一个针剂，却有这种效果，非常聪明。后来就激发我研究这种油品。我那时也卖油，Costco只卖我们家的油，也帮很多其他卖场做OEM，所以我也算是一个重量级人物。但我发现油可以有这样一个前景的时候，我就自己开发一个独家的油，花了大概四到五年的时间，经过细胞实验、动物实验去证明有效，拿到政府的功效认证。我把油的脂肪酸: 单元不饱和脂肪酸、多元不饱和脂肪酸、跟饱和脂肪酸之间的比例，做一个绝佳的配比，用不同的油的成分组成，做成了跟花王完全不一样的油，台湾第一个降血脂的油。是亚州第二个，也是全球第二个能降血脂的油。后来日本日清(2897 JP)是第三个。那时我把专利以8,000万台币卖给爱之味(1217 TT)，我自己一瓶油都没卖。这让我更注意到研发产生的差异性与价值，是无可衡量的。不需要一批一批油去卖，第一个功效认证就可以卖8,000万，这是为什么我深深的为科学所著迷。」
「所以，我想要把科学弄清楚。即便我是做贸易的，我也希望做利基市场，不要跟人家做红海。我年轻的时候做了很多红海的生意，我知道红海的生意不能长久，必须要差异化，而差异化必须要有科学的支持。」
「接着我们在1997年进到微生物发酵领域。更早之前我研究过发酵产品，我有感觉到发酵产品的价值可能会比我研究出来的油还要高。于是我开始全心投入研究发酵、研究肠道共生菌。1997年全世界只有一些低调的日本古老家族研究这些肠道的共生发酵产品。其中有一家下一代不做了，我跟他们合作，把技术全部买进来，开始发展发酵。很多人吃这样的发酵产品，例如米糠发酵，或是谷物发酵，都是要治癌症，对抗氧化也非常好，但没有科学根据。我觉得没有根据的东西不但无法诉求效果，而且还是违法的。为了要验证效果，我们就开始进行更深入的科学验证，把产品的功效搞清楚，这时候，我们唯有依照药物法规开发药物，才能诉求疗效，也因此必须建立自己的药厂。当时药厂合资的时候股东就问我，路董我们是要做药吗？我说，我们现在是必须要走药品的认证才可以诉求效果，我原本不是要做药，可是我必须要证明这个产品是有效的。大家都尊重我，也就接受了我的想法，所以就开始设立。2000年设立了中天，2001年厂盖好，然后我们就开始拿第一个三期试验许可，开始走向药物开发这条不归路。这就是我当时从大宗物资、到保健品，再进到药物开发领域的起始。」
误入丛林的傻瓜
路董突然笑了起来: 「进到药品这个领域，刚开始我们非常热情，充满了各式各样的憧憬，但到2004年我才知道，我们是误入丛林的傻瓜。当时我们的钱快烧光了，我才第一次感受到，原来我经营的企业可能会倒闭。我29岁创业，41岁投入微生物发酵，44岁的时候成立中天生技，我那时49岁，就步入倒闭的边缘。我才知道药物不是那么简单的。临床还在执行，但临床不会这么快，临床药物有很多的限制，是不可以卖的。工厂的运作与维护成本每个月是400多万到500万，还有临床花费、公司行政花费，那时压力真的很大。幸好在最危机的时候，有一些研发的功效认证，同时都核准下来，在保健业务上有一个大突破，有一大笔业务收入进来，才能度过危机。2009年中天集团拿到第一个微生物发酵的药证，就是化疗漾，能改善化疗药物引发病友的疲劳与食欲不振。当时如果放弃了，到现在这个药还拿不到药证。这个药也是现在非常热门的肠道菌的新药。由于新药开发最烧钱最看不见尽头的一段路我们已经走过，加上2006年的股票上柜、 2008年并购棉花田通路的营收挹注，我们已经摆脱了经营的危险期，我们觉得应该更分散风险。
2005年那个面对倒闭的压力，我终身无法忘记，决心开始将触角延伸到不同领域
2000年正式成立中天，我们孜孜不倦地研究肠道菌，到现在手上握有全世界最有潜力的微生物发酵药物。但是过程非常辛苦，我们跟所有的人讲肠道菌，但没有人相信，我们不得不开始跨领域。 2008年我成立合一生技，开始做植物药，包括2021取得药证的速必一®，就是那时候开始的。也进行抗体药物开发，例如2020年授权出去的异位性皮肤炎新药FB825，以及气喘新药FB704A 也随后开始。 2005年那个即将倒闭的压力，我终身无法忘记。那时每当天夜深人静，我都在算什么时候会倒闭，所以现在我资金上的管控非常谨慎、非常的稳，而且我希望我们经营的更稳扎稳打，所以跨进了植物药、蛋白质药，我们成立了糖分子药，成立细胞治疗，成立肝代谢的药，有非常多角度在分散投资风险」
「我们在科学上一点不让」
讲到科学，路董仿佛变成一个发号施令的将军，严肃而坚决: 「我们有一个强大的团队，每一周有3到5个小时的会议，讨论全球最新的顶尖期刊，不管是Nature、JAMA、Lancet上的最新文章。其实我们在科学上面是一点不让。我可以大胆地讲，我的团队可以非常快速的在某些领域进入全球领先族群。最近我们把全球有关COVID-19相关药物的试验全部搞得清清楚楚的，送了一个临床试验出去。这方面科学不讲清楚就没有机会，为什么? 台湾药品市场在全世界只占0.4%，尤其台湾的健保对新药又不太友善，如果只拿台湾新药药证，形同宣告了这个新药的死路。所以我们要国际化。国际市场一出去，别人只要谈first-in-class跟best-in-class的新药。
选新药靶点是一个非常困难的事情。我们现在手上的药物都是用靶点选对的标记，很不好选。很多人都说我们运气特别好，每一个药都选到非常好的靶点。运气好，一次两次是没有话说。好三次，你就不能讲我是运气好，那真的是仔细在全球范围内做研究。如果是大药厂都在做的靶点，我不做。开发一个药物，投入的资金都是用”亿美金”为单位。有这么大的风险，而且是全球在竞争。你的眼睛要不停地往旁边看，发觉有人很快速的超前你，就表示你没有真的选好靶点、不知道竞争对手的策略与底细。但药品市场是赢家通吃，别人很快赢过，你就什么都不剩了。这时会损失几件事情，第一个，时间白白浪费；第二个，所有金钱都浪费；第三个，团队的青春和努力全部浪费。我们到现在还没有犯过这个错误是因为，我们在选靶点上面，要不就是一个新靶点，要不就是一个原靶点，但我们的是最好的，所以这个路很窄。如果我们评估没有办法做，我们就退出。 」
2021年中国大陆已经公告一个以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见稿)，也就是临床用的对照组必须要是目前市场最好的解方，然后试验结果要比他更好，或不逊于他。不能只拿一个普通的药出来比，看起来比这个普通的药有效，No! 这是很不得了的事。宁可不要让他临床，也不要临床试验做完不给销售许可，药厂只能一直创新。这种做法才是对的，会避免浪费政府，药物研发公司以及投资人的宝贵资源。所以中国大陆从2016年到2021年这五年的药证法规的发展，就是一个活生生的，生物制药领域的一个非常正确、非常强烈的方向。 」
合一生技全产品线都是First-in-Class
「以我们目前的产品项目来说(详见下表)，糖尿病足新药是First-in-Class， 异位性皮肤炎新药也是First-in-Class, 嗜中性球气喘抗体药也是First-in -Class, 目前正在研发中的核酸抗病毒药物也是First-in-Class. 我们不做别人的追随者，也不会拿别人已经做过的东西来抄。事实上，如果要做别人做过的靶点、要做生物相似药，我们的全人源抗体库随时可以筛出20-30个候选药物，但是我们不做Me-Too。」
合一开发中的First-in-Class 产品线
糖尿病足市场
「糖尿病足已经20年没有新药上市，旧药效果较差，而且带给病患潜在的风险也大。」路孔明表示。
糖尿病足的成因主要是感觉神经异常以及周边血管病变。患者无法感觉到足部的一些创伤或机械压力，使病灶逐渐扩大，感染并且坏死。严重的病灶会深入骨头，最后需要截肢。全球每20秒就有一个糖尿病患因为糖尿病足恶化而截肢，截肢后，五年的死亡率达到60%，是糖尿病患死因的第一名。
糖尿病足会演变到截肢，很大的原因是缺乏良好的药物治疗。目前的疗法主要有高压氧、负压治疗、或者敷人工皮、亲水敷料，再不然就是1997年上市但有安全性疑虑的Regranex。
合一的糖尿病足新药速必一®在三期临床试验展现了优于其他疗法的效果。在16周的观察期，超过60%的病人达到伤口愈合，而在14周的时候超过半数的病人能达到伤口愈合。大大降低了照护的成本以及未来截肢的风险。倘若使用现有疗法，在相同的观察期下，只有25%-35%的病人能达到伤口愈合。
「不只是一般的糖尿病足，速必一®在其他被认为较难治愈的糖尿病足，表现也比现有疗法好非常多，有非常显著的差异。包括体型肥胖、抽烟患者、病灶超过六个月或者是较大病灶的病患，速必一®的表现也非常非常好。」
在经济负担上，2020年美国《糖尿病护理》期刊发表了一篇台湾糖尿病足照护15年的追踪研究显示，平均每年花在一个糖尿病足病人照护上的成本超过新台币14万。合一的新药可以把这个成本压低到新台币5万以内，等于减少了超过6成。不论是对健保体系或者是自费使用者，都是很大的福音。
「我觉得我们最开心的事情就是看到效果，看到病人这些糖尿病足的病灶已经三年甚至到六年，如影随形、痛苦不堪。但是用了速必一®以后，两个月或三个月完全愈合。他的那种喜悦，包括医生的不可置信，很难形容。所以你可以看到做药能帮助这些人，重拾健康，这个是我觉得是很了不起的事情。我周边的人比较健康，比较没有这种切身的感觉，但是我看到病人身上，能够有这样的效果，让我们充满了信心。第二是医生完全没有办法解决的病灶，我们提供了一个解方。我真的蛮佩服医生的，在治疗方面对病人的帮助，而我们可以帮助到医生，我真的为此感到骄傲，我们做了一个很好的事情。」创办人路先生开心地说。
目前合一正在美国进行速必一®第二个三期临床试验。已经完成的第一个三期临床试验已经取得台湾药证，中国以及东协国家药证正在申请中。预计第二个三期临床试验的结果会在2023年向美国FDA申请药证，目标在2025年达成全球销售。
异位性皮肤炎 - 与LEO的策略合作
除了已经通过药证的速必一®之外，外界也对授权金额达5.3亿美金的 FB 825充满好奇。
过敏反应是由过敏原诱发。当人体与过敏原接触时，进入人体的过敏原会跟B细胞所生产的免疫球蛋白E (IgE) 结合，此时便会刺激肥大细胞释放组织胺等发炎物质，而不同身体组织接收到组织胺后，会产生不同的过敏症状。免疫系统为了能够再次快速反应，便会大量产生应对该种过敏原的IgE， 并且留在体内。
过去科学家想出来的方法，是用抗体药物将游离的IgE中和掉，以缓解过敏产生的症状，例如以IgE为媒介引发的过敏性气喘。但对于某些病人而言，用药之后体内还是测得到大量的IgE，导致症状无法改善。
FB825是一个Anti-CεmX抗体药物，主要的功能是阻断B细胞生产IgE的源头。直观的来看，过去对抗IgE的药物像是抹布，如果水龙头没关紧，抹布可以把漏出的水擦干。但是如果水龙头还一直在漏，那地板永远都干不了。而FB825则是直接把水龙头拧紧，从源头控制不要有多余的水跑出来，达到更好的效果。
「合一跟LEO Pharma是在摩根大通医疗产业大会上配对的。我们在赴美参加之前就有接口不少厂商。摩根大通非常友善，帮我们配对投资人与厂商。一月初跟LEO Pharma谈完之后，他们回去研究我们提供的资料。那时候我们的一期临床试验和人体探索试验结果的证据已经非常明确，同时赛诺菲的异位性皮肤炎新药杜避炎注射剂刚上市一年多， 2019年销售额已达23.2亿美金，所以全球都在看这个适应症。到了四月份，LEO 正式表示有兴趣跟我们谈授权。虽然我们那时候还有几家厂商继续了解FB825，但是透过摩根大通的管道与LEO Pharma 很诚恳的接触，合一后来跟LEO Pharma 达成协议。我们很感谢摩根大通的专业，并引领我们进入国际市场。」
「LEO Pharma看中FB825，主要是针对异位性皮肤炎。70%-80%的异位性皮肤炎病人血液中可测得IgE上升的情况，FB825的机转能够有效地从源头阻断过敏反应生成，提升病人生活品质。全球最畅销的异位性皮肤炎药杜避炎注射剂(赛诺菲/再生元)，2020年的销售额达38.6亿美金。美国富瑞投资银行生技医疗分析团队指出，该药的销售峰值可能达到125亿美金。然而以美国220万病患来说，目前杜避炎注射剂的市占率也仅6%，全球市场规模十分惊人。LEO Pharma 全球研发执行副总曾表示:『当我们看到FB825初次人体试验在异位性皮肤炎面积暨严重指数的结果，就觉得这个药大有可为。』」
目前合一在美国进行FB825的IIa期临床试验，预计2021下半年结果出来后，便会由LEO Pharma开始接手进行IIb及后续的三期临床试验。
气喘产品
除了上述两个产品之外，合一的气喘药产品线也非常完整。其中已授权给LEO Pharma的FB825能够针对IgE为媒介引发的过敏性气喘，IIa期临床试验也正在进行，将在2022有结果，并由LEO Pharma接手开发或再授权。
此外还有秘密武器FB704A。
现在市面上所有的气喘抗体药，都是以嗜酸性白血球气喘路径上的细胞激素IL-4或IL-5为靶点，或引发过敏性气喘的游离IgE为靶点。没有针对引发嗜中性白血球路径上的靶点。在欧美的严重气喘生物制剂选择建议流程中，过敏性气喘与嗜酸性白血球气喘都有药可用，但是对于嗜中性白血球气喘，则还停留在空白。
「FB704A是一个以IL-6(细胞激素，或白细胞介素-6) 为靶点的抗体。在20年来的教科书里，只要有发炎反应，就是IL-6。专家都知道IL-6、TNF -alpha、IL-1-beta，但IL-6没有大药。除了类风湿性关节炎以外，其他以IL-6为靶点的药都是孤儿药。我们用这个靶点做嗜中性气喘。嗜中性气喘在2018年以前的教科书里面找不到，2018年之后可以在痰液里面检测出嗜中性球，才知道有这一类的气喘。指导我们发展这个适应症的台北医学大学医学院郭汉彬院长，是我们的总计画主持人。他说: 『路董，本来预估严重气喘中有10%是嗜中性球气喘，现在可能有20%，因为更多医师知道什么是嗜中性球气喘。』合一正在发展世界上唯一治疗嗜中性球气喘的抗IL-6抗体，如果我成功了，我就独占这个市场。我必须要这样才能活下来，我结合了我们的核心价值来开发目标市场，形成巨大的能量。合一不是世界上研发预算最高的公司，但我希望我们可以成为研发目标最精准的公司。」
FB704A是第一个针对嗜中性白血球路径源头: 细胞激素IL-6所设计的气喘药。不仅可以造福全球1.1亿嗜中性白血球气喘病人(其中550万为重症患者)，不再落入无药可用的窘境，而且由于该领域目前没有已上市的药物，合一将是市场先行者，掌握庞大商机。此外，在2020年五月，全球糖尿病的巨擘诺和诺得以21亿美金的授权金收购了刚完成抗IL-6抗体二期临床达标的Corvidia Therapeutics，更凸显FB704A的未来价值。
除了FB825应用在过敏性气喘、FB704A应用在嗜中性球气喘外，合一也正在开发能够同时治疗过敏性气喘与嗜酸性球气喘的全新抗体药物。也就是说，当这些药物成功上市，合一开发的气喘药将能满足不同种类的气喘成因，占所有气喘市场的7成。
我这一生有幸可以发展五到六个新药上市，对人类也算是有点小小的贡献。
「在台湾要做一个新药、创新公司的领导者，应该要跟团队完全融合在一起。完全知道公司当下的困难，目标里程碑，风险。帮团队解决问题，给资源，给解决方案。所以，必须要把核心价值跟目标市场、未来方向定义清楚。如果想做气喘，但知道气喘市场已经饱和，那究竟要做气喘里面的哪个蓝海?如果找不到蓝海的话，这个领导者就是引导股东的资金去死。
比如合一现在做气喘，你知道气喘药有多少吗?气喘市场老大、老二、老三一大堆，这市场就像是个沙丁鱼罐头，挤得满满的，里面还有鲸鱼，还有蓝鲸在里面，那要跳进去这个市场，凭什么?还有机会吗? 这些都是需要思考、需要研究、需要解决的问题。其实这个领域还是有太多蓝海的地方，但是你要非常的认真找出来。他可能藏在一个很狭窄的海湾后面，必需经过那个狭窄的通道过去，才看得到大海，很多人看到这个狭窄的通道认为这是一个没有用的河道，但是我们找到这个河道穿过去，蓝海就在我们的眼前。
这一路上，跟我说事情做不成、看衰的人非常的多，不管我是做肠道菌也好、做抗体也好、做什么也好，都有人告诉我这个事情做不成。但是我意志很坚定，我看到别人没看到的领域，我找到了别人看不到的机会，这就是我跟我的企业的蓝海。我母亲是卖菜的，我是最小的儿子，所以我哥哥姊姊都去外头读书的时候我就陪着我母亲，我母亲每天三点半起床，要骑一个很破的脚踏车，载很多的空篮子骑十几公里，然后再装几十公斤的菜骑十几公里回来，台风天也要去，因为如果不去就没饭吃。下大雨也是，下大雨要穿雨衣，可能会被野狗追，反正都是这样子。每天三点半出门，然后七点钟到家，然后到附近菜市场卖菜，我觉得没有比这个更辛苦的事了。我现在可以在办公室吹吹冷气，还可以开会、论坛，这些一点都不苦。如果你真的看到一个人将近20年，没有一天可以休息这样过日子的话，你会觉得你不能随便放弃。我怎么可以随便放弃?这是我亲眼所见，真的是我一生中最重大的教育，就是不能轻言放弃。我父母亲从来没有放弃过。我母亲也九十几岁了。她说她现在很开心，每天都很开心。那真的不简单啦，过过那种苦日子，我现在做药，别人说我不行，做不到，就随便放弃，那真的是不可能。 」
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