1/30日我们前往拜访药华医药全球总部，准备访谈科学长林俐伶博士。这位左右药华未来新药研发方向的掌舵者留着俐落的短发，会议时间还没开始，就已经在办公室等待我们到来。林博士曾经在辉瑞以及赛诺菲进行新药开发超过25年，担任领导职务，有多年小分子化合物和大分子蛋白质药研发经验，尤其是在免疫学、免疫肿瘤学锤炼精深。
以下就是我们的访谈内容:
Q:您怎么看生物药的未来?因为有些人会觉得生物药就是药品市场的未来，但是有些人觉得小分子化合物仍然占据大多数的药品的品项，当然药华从BESREMi开始一路都是大分子生物药，您是怎么看生物药的未来?
林: 生物药通常都是所谓的标靶或靶向治疗，而小分子化学药因为作用范围广，比较会担心有脱靶(off-target)的现象，毒性比较不可预测。生物药针对标定的靶点具有高选择性，所以过去几年来变得很受欢迎。加上生物药的开发有一个很清楚的规则可以依循，不管是抗体或者是细胞激素，都很清楚。当然小分子化合物也有，但是小分子药有非常多不同种类的结构，会更复杂一点。举例来说，抗体的主要架构都是类似的。但是最近这几年的发展，抗体已经发展出各种不同的双特异性甚至三特异性的抗体，同一个结构可以瞄准不同的靶点，而且也在临床上成功，例如FDA有核准的双特异性T细胞衔接抗体。其他也有很多还没有被通过但很新的治疗型式(modality)，不管要做比较一般设计的抗体，或者是透过给定标靶抗原和其他抗体链进行条件式抗体设计，现在有很多很多不同的抗体出现。所以生物药有很多很令人感到兴奋的、全新的形式出现。科学家可以规划单一目标、多重目标，甚至拉动细胞去攻击癌细胞。药华目前还没有做T细胞衔接抗体，但是这是我们正在研究的其中一个方向。我们可能会先遵循已经成功的案例，但还是很期待能够设计出创新的抗体。抗体药物复合体(ADC)就不一样，ADC不需要免疫细胞的配合，自己就可以带着小分子化合物进行作用。
最近几年化学药的趋势有回来一些，有很多有意思的治疗形式，例如降解剂(degrader)。以前传统的小分子化合物很多是抑制剂，与蛋白质的活性部位结合之后让蛋白质失去活性，但是蛋白质还是在那里，只是被抑制住本来的作用。如果活性部位构型不适当，小分子化合物就不能发挥作用。降解剂厉害的地方就是，可以不需要与活性部位结合，就可以导致蛋白质整个降解掉，消失掉了，在药物动力学的概念上都不一样。直到蛋白质再次被生成，才是另一个循环的开始。所以经由这些治疗形式，以前觉得无法或困难被药物锁定的靶点的现在变成有药可医。小分子化合物甚至还可以RNA为目标进行治疗。以前的小分子化合物都是抑制住蛋白质，连抗体都是抑制住蛋白质，但是现在小分子化合物可以往上游把信使核糖核酸抑制住，这个又把小分子的领域拓展得更广了。抗体有他的限制，只能以细胞膜外的蛋白质为标靶，不论是膜蛋白或者是细胞分泌出来的蛋白，但是细胞里面的很难企及。那么有一些蛋白质就在细胞里面，例如一些细胞激酶，但是这些小分子化合物可以进到细胞内部(也可以在外部)去锁定这些蛋白质。当然细胞内的蛋白质，有些也可以在细胞表面以胜肽-主要组织相容性复合物(MHC)的形式表现，然后T细胞辨认出这个胜肽-MHC复合体，就可以毒杀癌细胞。这个领域还很新，仍然在蓬勃发展中。就像药华正在发展的TCRT，就可以以细胞内蛋白为标靶进行作用，但是这是比较少数的，因为不是每一个胞内蛋白都可以在细胞表面表现出来。
Q:蛋白质药有很多不同的治疗形式，像是单一目标抗体或是双特异性甚至三特异性抗体、抗体—药物复合物，甚至有细胞治疗，然后现在又有基因疗法等，您是怎么看待这些不同的疗法?未来可能哪一个可能是最有潜力的?或者是您觉得现在的研究领域里面，哪一个可能应用比较广、市场比较大，或是能解决人类比较多的问题?
林:这就是不同的范畴的问题，当然mRNA的技术，或者是基因治疗的威力非常强大，确实能治愈疾病，尤其是在罕见疾病。但是现在还有一些重要的问题不能解决。所以不管发展什么疗法，都要有一个简单的，明确的发展路径。至于哪一种治疗方式更重要，就要看疾病领域。像癌症的话，因为是一种对病患相当绝望的疾病，所以在实际运用上对于副作用的容忍度会比较高，所以可以比较有积极性的方式来治疗，例如ADC。因为ADC所复合的药物非常毒，这一种治疗方式在慢性病、免疫疾病方面，现在还没有被批准的药。即使有公司在开发，也是开发比较温和的，属于免疫调节功能的分子，而不是具细胞毒性的分子。所以不同的治疗型式还是有各别适合的应用领域。
比较新的治疗型式，很多时候都先用在癌症。像T细胞疗法，或者是CAR-T。当发现有用，或确定有用的时候，就可以拓展到其他的治疗领域。举例来说，CAR-T可能是针对血癌最有效的疗法之一，总反应率都好高。虽然很贵，还要用自体的T细胞进行改造，但是在癌症上展现非常好的效果，现在开始变成免疫疾病上的热门研究项目。科学家发现，可以用CAR-T的方式瞄准B细胞，并且把B细胞杀掉，对系统性红斑狼疮(lupus)非常有效。很多大药厂就开始把脑筋动到其他的免疫疾病。
Q:您觉得台湾的公司，包括药华，要发展这些不同治疗型式的生物药会遇到的挑战或是机会是什么?
林:第一个挑战就是技术上，怎么样能够达到甚至超越世界水准。但是我觉得台湾人很棒的一点就是蛮聪明、也很苦干、很愿意做。第二点就是专注。只要能够专注在有兴趣的事情上的话，就更有机会。在美国，专注一个技术或是专注一个疾病领域就能成立一家公司，是很常见的事。台湾可能有各方面的吸引力，比较不容易聚焦。然而专注才能好好的发展一个技术，赋予对的人，提供资源来开发，尽量促成这个事情的发生，这一点我觉得可以跟大家分享。
Q:由于免疫检查点抑制剂取得的巨大成功，现在市场上有极多的模仿者。您是怎么看免疫肿瘤领域?要如何避免公司成为众多模仿者之一，并且能做出区隔?
林:我觉得像对PD-1、CTLA-4抑制剂有反应的病患最多大约在30%。所以简单的事实就是大多数的病人对PD-1抗体都是没有反应的。这个未被满足的医疗需求在免疫肿瘤领域还是非常巨大。在这方面我们的方法就是去研究其他的靶点，进入临床试验之前就要有各种证据去确认这个靶点是杀死肿瘤的关键。像PD-1，CTLA-4，这两个靶点，现在甚至TIGIT，都是表现在T-cell，激活T细胞，治疗疾病的机转都是一样的。药华的其中一个研究方向，在癌症所处的微环境，在这个微环境中数量最多的是巨噬细胞、髓细胞，而不是T细胞。但是很可惜，这些髓细胞都会压抑免疫反应，也是肿瘤能安心长大的原因之一，扮演比较不好的角色。巨噬细胞本来的作用就是识别、吞噬、清除外来异物，如果发现癌细胞也会把癌细胞吃掉。但后来人们发现巨噬细胞表面会表现一些检查点，而癌细胞会拿出一个通行证来跟这检查点结合，骗过巨噬细胞。我们现在就是瞄准这些巨噬细胞，让他们变得很活跃，而且不会被癌细胞压抑下来。在这方面我们跟传统研发很不一样，运用多体学(融合基因体学、蛋白体学等)技术，配合AI分析试验数据，找出跟癌症发展有关的标的。因为选择靶点是最重要的，一开始选择错误的方向，你做出再好的产品都没有用。这是我们很专注的其中一个方向。
Q:全世界一定有很多不同的药厂，或是科学家，他们也在汲汲营营的找到对的标靶，等于是大家在赛跑，是割喉战，其间的竞争，林博士能不能跟我们谈一下?
林:嗯，譬如说去一些全球性的大型医学会议，大家都会丢出很多临床数据，有些会支持你的想法，有些不那么支持，那种紧张感就会激励我更加努力的去思考未来的策略，怎么样锁定一个好的靶点。另外就是辨认对我们最有利的技术也很重要。速度当然是关键。我觉得我们赢在有经验丰富的团队跟技术，能够很快地找到一些有意思的新靶点，很快的进入试验，推进到IND推进到临床。另外一点就是，现在在癌症领域，联合用药非常重要，大家都想要跟抗PD-1抗体联用。所以要怎么做一个好的联合用药产品，或者是把分子设计成多特异性来产生更好的亲和性或能力，做出差异。
Q:您现在主持药华创新研发中心(PIRC)，把时间拉长来看，除了明星商品BESREMi以及它的第二个、第三个适应症以外，您想要帮药华铺陈出一个什么样的10年研发计画?
林:药华就是专注于免疫学、免疫肿瘤学中的同类最佳疗法或者最新疗法的公司。未来十年我们的愿景、任务和终点很清楚：帮病人开发出革命性的疗法，开发出市场首见的新药。免疫学、免疫肿瘤学相关的药物，我们最早被FDA核准上市的就是干扰素，细胞激素、抗体药、检查点抑制剂，甚至现在非常热门的T细胞疗法等等，也全部都属于这一个范畴。
BESREMi是我们现在的明星产品，未来好多年都还持续会是。因为我觉得alpha干扰素已经证明可以用在很多不同的适应症，我们现在把BESREMi先跟PD-1抗体试着结合，现在正在临床试验中。同时我们也跟台湾的学术单位合作，试着把BESREMi跟其他的检查点抑制剂作联合用药，所以对BESREMi的开发会持续下去。再来是聚乙二醇高分子包覆技术(Pegylation)有潜力用在很多其他的细胞激素产品上。当然不是每个细胞激素都适用，所以我们也锁定几个细胞激素，有信心在未来发展成同类最佳疗法的产品。例如我们正在开发新一代的IL-2，对自体免疫疾病有很大的潜力。目前在细胞试验上看出疗效比竞品好，选择性也比竞品好。如果选择性不好的话，就会造成药物脱靶，会有血管炎、血管渗漏等等副作用。我们也在开发新一代的GCSF，并且希望今年三月在台湾申请IND。动物实验上看得出来比现有竞争者更长的疗效，药物动力学及药效动力学表现更好。有些慢性免疫疾病的，例如异位性皮肤炎，类风湿性关节炎，靶点和肿瘤都一样的，但要调控的方向不一样，可以发展不一样的方向。其他例如检查点抑制剂，我们现在也在开发中。
Q:您能谈谈PIRC吗?您都是从哪里去把PIRC的员工找来?PIRC是一个什么样子的组织?
林:简单来说，我们PIRC的同仁就是「药物猎人」，非常饥渴的药物猎人。我们的终极目标就是成功的开发新药。我们兼俱了学术与商业两个面向，都是在做很前沿的、药物发现(discovery)的事情，有创新精神。我觉得发展出好的前沿技术最值得投资，带来的回报可能也是最大。一个药物的成功，需要经历漫长的过程，没有前段就没有后段，而PIRC比较重视前端的开发，找靶点、然后开始把抗体做出来、甚至多特异性抗体，这些PIRC都是很厉害的。我来药华已经一年半，发现台湾公司后段研发很强，但是前端做药物发现的人比较少，有局限性。 PIRC现在有四大组，第一组就是免疫学和药理学；第二组是生物平台，专门做蛋白质工程、抗体工程、酵母菌呈现平台；第三组是转译医学，这一组现在最大的任务就是延伸BESREMi的临床前和临床研究，来加强和落实对BESREMi的临床潜力，甚至超越现在正在研发并取得成果的骨髓增生性肿瘤(MPN)，延伸至实体肿瘤和其他疾病。当然还有我们后继产品的生物标记开发等工作；第四组呢，就是资料科学/生物资讯学，负责我们在药物研发过程中的AI、机械学习方法的开发与应用。员工都很优秀，我非常幸运能找到这些员工，都是十五年以上的经验，体力、经验跟学识都在巅峰。今年会拓展到25名员工，加上台湾的研发团队，总共会有一个百人的研发团队进行药华的新药开发。
Q:听起来药华已经走向台湾公司鲜少涉足的药物发明领域，已经要变成一个整合性的，真正的创新型生物科技公司。除此之外，您还有看到药华跟其他的台湾公司不同吗?
林:很重要的一点:药华对创新、对新药开发的承诺。创新药没有前端怎么会有后端?所以必须要具备核心能力。上面所讲的承诺的具体例证就是成立PIRC。另外一个不一样的，也很显而易见的就是，药华从头到尾把整个新药开发的整段路走过来了。从开发自有新技术，到IND、临床验证，再到FDA审批、取证。这个经验是非常难得的，所以我们在台湾的团队，对申请IND非常的熟悉，什么时候该做什么事，需要多少费用都非常的了解，这个能力、配置都俱备。而且都是非常的富有经验、非常有生产力的员工。在台湾，能展现整个流程并且取得成功的药厂并不多见，这种好的经验很重要的。
Q:您觉得一个新药开发公司，或者一个生技新药公司，要拥有一个强大的竞争力最重要的因素是什么?药华是不是已经具备这样的因素?
林:我觉得有几点都是同样重要的。第一就是科学，科学永远都是致胜关键。要清楚的掌握极强的科学背景知识，永远走在科技的前沿。从刚开始如何选对靶点，对疾病了解多少，有没有核心能力，有没有配套的设施，有没有继续发展下去的蓝图。如果没有选对方向有好的开始，宁可不做。第二就是有好的领导者，如果有很强而有力的领导者，就能够把船开往正确的方向，这也是非常重要的。第三点就是企业文化，有一个让员工乐于工作的环境，大家很想要相处在一起，是很重要的因素。员工乐于工作，公司就会成功。
当然世界上没有完美的公司，药华正在努力朝这个方向走，不论是在科学、技术、领导或是企业文化，我们都是朝这个标竿迈进，力求完美。
若您想要安排与药华医药科学长林俐伶博士的会议，请联系 yvonnehuang@qtumic.com。
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